A heparin-indukált trombocitopénia (HIT) egy immunmediált szindróma, amelyet trombocitopénia jellemez, amely lehet izolált vagy trombotikus eseményekkel társuló. Az izolált HIT-ben szenvedő betegek >50%-ánál fennáll a trombózis kialakulásának kockázata.1 Továbbá a HIT-hez kapcsolódó halálozási arány ≈10% és 30% között van.1234 A HIT-et antitestek (leggyakrabban IgG) kötődése okozza a heparin és a vérlemezke-4 faktor komplexéhez.5 Ezek az antitestek Fc-receptoraikon keresztül aktiválják a vérlemezkéket, ami a vérlemezkék pusztulását és a prothrombotikus trombocita-eredetű mikropartikulumok felszabadulását okozza.6 A mikropartikulumok viszont elősegítik a trombin termelődését és hozzájárulnak a hiperkoagulábilis állapothoz.7 Bár bizonyos klinikai helyzetek nagyobb valószínűséggel járnak trombózissal, semmilyen specifikus laboratóriumi vagy klinikai jellemző nem tudja megjósolni, hogy melyik betegnél lesz izolált trombocitopénia vagy trombocitopénia trombotikus szövődményekkel8. A trombotikus események leggyakrabban vénásak, de előfordul szívinfarktushoz vezető artériás trombózis és amputációt igénylő ischaemiás végtagkárosodás is.1234

A heparin abbahagyása ajánlott a HIT kezelésében29 ; azonban olyan kezelési stratégiákat is meg kell fontolni, mint az alternatív antikoagulánsok. A HIT-betegek körülbelül 40-50%-ánál fordul elő trombotikus esemény, amikor a heparint abbahagyják.19 Emellett sok betegnek folyamatos antikoagulációra van szüksége az alapbetegségek miatt. Az ebben a helyzetben alkalmazott alternatív szerek közé tartozik a warfarin,10 az ancrod,11 az alacsony molekulasúlyú heparin,12 a danaparoid,13 és a rekombináns hirudin (lepirudin).414 A trombotikus események aránya azonban általában magas maradt, és ezekhez a szerekhez hátrányok is társulnak. A warfarin például a trombotikus esemény súlyosbodásával hozható összefüggésbe a HIT-ben szenvedő betegeknél.15 Az ancrod defibrinogenizáló szer nem gátolja a trombint, ami jelentős problémát jelent a HIT-ben szenvedő betegeknél. Az alacsony molekulasúlyú heparin és kisebb mértékben a danaparoid keresztreagál a HIT antitestekkel.16

A közvetlen trombin gátlás előnyös lehet a HIT kezelésében. A 2 vizsgálatból 1-ben a lepirudin szignifikánsan javította a HIT-betegek klinikai kimenetelét a történeti kontrollszemélyekhez képest.414 A lepirudin vesekárosodással tisztul, és a lepirudinnal kezelt betegek ≈50%-ánál gyógyszer-specifikus antitestek alakulnak ki, amelyek megváltoztathatják az antikoaguláns hatását, ami megnehezíti a monitorozást és az adagolást, különösen veseelégtelenségben vagy -elégtelenségben szenvedő betegeknél.17 Az argatroban, amely szintén közvetlen trombininhibitor, egy kis, szintetikus molekula, amely reverzibilisen és specifikusan kötődik a trombin katalitikus doménjéhez.18 Az argatroban hepatikusan metabolizálódik, de nem tisztul ki vesén keresztül, és nem ismert, hogy gyógyszer-specifikus antitestek alakulnának ki.

Ezzel a prospektív vizsgálattal az argatroban mint antikoaguláns hatékonyságát és biztonságosságát értékeljük HIT-ben vagy trombózissal járó HIT-szindrómában (HITTS) szenvedő betegeknél. A vizsgálat megkezdésekor nem állt rendelkezésre aktív komparátorként használható, engedélyezett alternatív szer, és a randomizált, placebokontrollos elrendezést nem tartották etikusnak. Ezért történeti kontrollszemélyeket vizsgáltak összehasonlítás céljából.

Módszerek

Tanulmány felépítése

A részt vevő központok mindegyike intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta ezt a multicentrikus, nem randomizált, nyílt, történeti kontrollos vizsgálatot annak megkezdése előtt, és a betegek tájékozott beleegyezését is beszerezték. Férfiak és nem terhes, nem szoptató nők 18 és 80 év közöttiek voltak jogosultak a részvételre. A betegeket a beiratkozáskor a HIT vizsgálati ágba (az izolált HIT-ben szenvedők esetében) vagy a HITTS vizsgálati ágba (a heparin beadása után kialakult trombózissal szövődményes HIT-ben szenvedők esetében) sorolták be. A támogatható betegek trombocitopéniával rendelkeztek, amelyet <100×109/L trombocitaszámként definiáltak, vagy a heparinkezelést követően a trombocitaszám 50%-os csökkenése volt a HIT-en kívül más magyarázat nélkül. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében dokumentáltan pozitív HIT-antitest volt (azaz látens betegség), és akiknek antikoagulációra volt szükségük, trombocitopénia vagy heparinkihívás hiányában is jogosultak voltak a HIT-karba. Kizártak minden olyan beteget, akinél a kiinduláskor az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) >2-szeres kontroll, a HITTS-hez nem kapcsolódó dokumentált véralvadási zavar vagy vérzési diathesis, az elmúlt 7 napon belül lumbálpunkció, vagy korábbi aneurizma, vérzéses stroke vagy a HITTS-hez nem kapcsolódó közelmúltbeli (6 hónapon belüli) trombotikus stroke volt a kórtörténetben. A betegeket kétlépcsős orvosi felülvizsgálatnak vetették alá, amelynek során egy, a vizsgálathoz nem kapcsolódó orvosokból álló testület bírálta el az eltéréseket. A vizsgálat kiindulási időpontja az argatroban-terápia megkezdésének időpontja volt.

A potenciális korábbi kontroll eseteket prospektívan elfogadott, dokumentált megközelítésekkel azonosították, amelyek magukban foglalták a HIT-re vizsgált vagy trombocitopéniás betegek laboratóriumi naplóinak áttekintését. A potenciális kontrollszemélyeket jellemzően a vizsgálat megkezdését megelőző 4 éven belül látták a részt vevő központokban, és a vizsgáló által végzett kórlapvizsgálat alapján megfeleltek ugyanezeknek a befogadási/kizárási kritériumoknak. A kontrollszemélyeket a HIT diagnózisának időpontjában a helyi gyakorlatnak megfelelően kezelték, a kezelés jellemzően a heparin abbahagyása és/vagy orális antikoaguláció volt. A helyspecifikus, nem általánosítható eredmények minimalizálása érdekében egy központ egy felvett prospektív betegenként legfeljebb 3 kontrollszemélyt vehetett fel, az azonosításuk időrendi sorrendjében. Az esetjelentő űrlapokat 215 potenciális kontrollbeteg esetében töltötték ki. Az esetinformációkat kétlépcsős orvosi felülvizsgálatnak vetették alá, a fentiekben leírtak szerinti elbírálással. Az alkalmasnak talált betegek alkották a kontrollcsoportot (n=193). A vizsgálat kiindulási időpontja a kontrollszemélyek esetében az a dátum volt, amikor a heparint abbahagyták, miután a vérlemezkeszám megfelelt a felvételi kritériumoknak, vagy amikor a heparin beindítása után a szám megfelelt a felvételi kritériumoknak.

Kezelés és értékelés

A leendő betegek esetében a heparint abbahagyták, és folyamatos intravénás argatroban (Texas Biotechnology Corporation; Smith-Kline Beecham Pharmaceuticals) adását kezdték meg 2 μg – kg-1 – min-1 adagban. Az aPTT-t 2 órával később minden helyszínen meghatározták, és a dózist addig állították be (maximum 10 μg – kg-1 – min-1 -ig), amíg az aPTT az aPTT kiindulási értékének 1,5-3,0-szorosát nem érte el (nem haladta meg a 100 másodpercet). Az aPTT-t naponta és minden egyes dózismódosítás után 2 órával mértük. A betegek addig kaptak argatroban-t, amíg az alapbetegség klinikailag meg nem szűnt, más szerekkel megfelelő antikoagulációt nem biztosítottak, vagy a kezelést 14 napig nem folytatták.

A betegeket a kiindulási értéktől kezdve, a kezelés alatt és a terápia abbahagyása után 30 napig követték. A kontrollszemélyeket a kiindulási értéktől számítva 37 napig követték. A halálozást (minden okból), a trombózis okozta halálozást (a vizsgáló értékelése szerint), az amputációt (minden okból), az új trombózist és a vérzéses eseményeket feljegyezték. A súlyos vérzést nyílt és ≥2 g/dl-es hemoglobincsökkenéssel járó, ≥2 U transzfúzióhoz vezető, vagy intrakraniális, retroperitoneális vagy protézisbe jutó vérzésként definiálták. Az egyéb vérzéseket kisebb mértékűnek tekintették. Az elsődleges hatékonysági értékelés a teljes halálozás, teljes amputáció vagy a kiindulási értéket követő 37 napon belüli új trombózis összetett végpontja volt. A másodlagos hatékonysági értékelések az összetett végpont egyes összetevőit, a trombózis okozta halált, bármely új trombózist, a megfelelő antikoaguláció elérését (azaz az aPTT ≥1,5-szerese a kiindulási aPTT-értéknek) és a trombocitopénia megszűnését foglalták magukban. A trombocitopénia akkor szűnt meg a kezelés során, ha az argatroban-infúzió során (vagy a kontrollszemélyek esetében a kiindulási értéket követő 7 napon belül) a kiindulási <100×109/L trombocitaszám ≥100×109/L-re nőtt, vagy ha a kiindulási ≥100×109/L trombocitaszám a kezelés során azonos szinten maradt vagy nőtt. A trombocitopénia a kiindulási értéktől számított 3 napon belül megszűnt, ha a trombocitaszám >100×109/L vagy >1,5-szerese volt a kiindulási értéknek.

Adatelemzések és statisztikák

A HIT/HITTS összetett végpontok arányára vonatkozó irodalmi becslések (30-50%)319 alapján úgy becsültük20 , hogy karonként 150 argatroban-kezelt beteg, legalább 60 HIT kontrollszemély és 50 HITTS kontrollszemély lehetővé teszi a kimutatását (β=0.10, α=0,01) szignifikáns kezelési hatás (≥20%-os abszolút különbség az összetett végpontok arányában).

Az elemzéseket külön-külön végeztük el a vizsgálati karokra. A hipotézisvizsgálat kétoldalú volt, a szignifikancia szintje P≤0,05 volt. Nem végeztek kiigazításokat a többszörös összehasonlítások miatt. A csoportok demográfiai és kiindulási jellemzőit Student’s t-próbával (életkor, testsúly) vagy Fisher egzakt tesztjével (nem, heparin-indukált trombocita-aggregációs teszt21 vagy szerotonin-felszabadulási próba22 ) hasonlították össze. Az összetett végpont csoportok közötti elemzését kategorikus és a bekövetkezésig eltelt idő (Kaplan-Meier élettartam-táblázatok) módszerével végeztük, a statisztikai szignifikanciát pedig a χ2-teszttel, illetve a log-rank teszttel értékeltük. Az eseménytől az eseményig tartó elemzésnél a betegeket a követés utolsó napján vagy a 37. napon cenzúrázták, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A kockázati arányokat és a 95%-os CI-ket arányos veszélyek regressziós elemzésével becsültük. A csoportok közötti összehasonlításokat az összetett végpont egyes komponenseire (súlyosság szerint elosztva), a trombózis okozta halálozásra és bármely új trombózisra vonatkozóan a Fisher-féle egzakt teszt segítségével végeztük el. ANCOVA-t végeztünk a trombocitaszám 3. vizsgálati napra bekövetkezett változására, kovariátorként a kiindulási trombocitaszámot vettük figyelembe.

Eredmények

Ez a vizsgálat 304 argatroban-kezelt beteget (n=160, HIT-kar; n=144, HITTS-kar) vett fel 193 történeti kontrollszemélyhez (n=147, HIT-kar; n=46, HITTS-kar) való összehasonlítás céljából. A HIT-vizsgálati ágba 31 argatroban-kezelt beteg és 8 korábbi kontrollszemély tartozott, akiknél nem volt trombocitopénia, de a kórtörténetben pozitív HIT-antitesttesztet mutattak ki, és antikoagulációra volt szükségük. Az 1. táblázat összefoglalja a betegek demográfiai és kiindulási jellemzőit. A csoportok közötti különbségek mindkét karban az életkor, a HIT-karban pedig a nem és a tesztpozitivitás tekintetében mutatkoztak. Az argatroban-kezelt betegek körében a kiindulási trombocitaszám mediánja alacsonyabb volt, mint a kontrollszemélyeké.

A HIT- és HITTS-karban az argatroban átlagos (±SE) dózisa 2,0±0,1 μg – kg-1 – min-1, illetve 1,9±0,1 μg – kg-1 – min-1 volt, a kezelés időtartama pedig 5,3±0,3 nap, illetve 5,9±0,2 nap volt. A 304 argatrobánnal kezelt beteg közül 252 (83%) befejezte a protokollban meghatározott kezelési időszakot; 30 (10%) betegnél idő előtt megszakították az infúziót műtét (6), a beteg kérése (3) vagy egyéb okok miatt (21; pl. emelkedett aPTT, pozitív vérkultúra, az életfenntartás megvonásáról szóló döntés); 22 (7%) betegnél pedig mellékhatások miatt vonták vissza a kezelést. A >1 beteg visszavonásához vezető események a következők voltak: koagulopátia, vérszegénység és gasztrointesztinális vérzés (egyenként 2 beteg) és nem meghatározott vérzés (3 beteg).

Primer hatásossági végpont

A kompozit végpont előfordulása szignifikánsan csökkent az argatroban-kezelt betegeknél a HIT-ben szenvedő kontrollszemélyekhez képest (25,6% versus 38,8%, P=0,014). A HITTS-ben az összetett végpont az argatrobánnal kezelt betegek 43,8%-ánál fordult elő, szemben a kontrollszemélyek 56,5%-ával (P=0,13). Az összetett végpont időbeli elemzése alapján a csoportok közötti szignifikáns különbségek az argatroban-kezelésnek kedveztek mind a HIT-karban (P=0,010, kockázati arány=0,60, 95% CI=0,40-0,89; 1. ábra), mind a HITTS-karban (P=0,014, kockázati arány=0,57, 95% CI=0,36-0,90; 2. ábra). A kezelés hatása az első esemény bekövetkezéséig eltelt idő szignifikáns előrejelzője maradt a betegek életkorának, tesztpozitivitásának, faji hovatartozásának és orvosi alapállapotának kiigazítása után is (HIT, P=0,001; HITTS, P=0,027).

Szekunder hatékonysági végpontok

A 2. táblázat összefoglalja a csoportok közötti összehasonlító elemzéseket a trombózis okozta halál, az új trombózis és az összetett végpont minden egyes összetevőjének előfordulására vonatkozóan. Mindkét ágban az argatroban-kezelt betegeknél a kontrollszemélyekhez képest szignifikánsan csökkent a trombózis okozta halálozás (P≤0,005). Az összmortalitásban nem volt különbség a csoportok között. Az amputáció (mint a legsúlyosabb kimenetel) előfordulása hasonló volt a csoportok között. Az Argatroban-terápia mindkét vizsgálati ágban szignifikánsan csökkentette az új trombózisban szenvedő betegek arányát (P≤0,044). Az argatroban-kezelt betegeknél előforduló új trombotikus események elsősorban (86%) a vénás keringésben fordultak elő.

A trombocitopénia az argatroban-kezelt betegek ≥69%-ánál (a kontrollszemélyek ≤50%-ához képest) a kezelési intervallum alatt és az argatroban-kezelt betegek ≥53%-ánál a 3. napra megszűnt (3. táblázat). A HIT és a HITTS karok esetében a vérlemezkeszám átlagos (±SE) változása a 3. napra +54 (±7) ×109/L, illetve +52 (±7) ×109/L volt az argatrobánnal kezelt betegek esetében, szemben a kontrollszemélyek -33 (±10) ×109/L, illetve -21 (±19) ×109/L értékével (P=0,0001, mindegyik kar). A kezelés befejezésekor az argatrobánnal kezelt betegek trombocitaszámának mediánja 185,5×109/L volt a HIT-karban és 198×109/L a HITTS-karban.

A megfelelő antikoagulációt az argatrobánnal a betegek ≥83%-ánál sikerült elérni a vizsgálat során, és általában az infúzió megkezdését követő 4-5 órán belül (4. táblázat). A medián aPTT a kiindulási 29,9 másodpercről a HIT és a HITTS karban 60,4 (interkvartilis tartomány, 51,0-71,8) másodpercre, illetve 67,5 (53,9-83,4) másodpercre emelkedett az argatroban beindítását követő 12 órán belül. Az infúzió alatt az aPTT stabil maradt, a napi mediánértékek 52,2-62,6 másodperc között voltak a HIT karban és 52,4-68,0 másodperc között a HITTS karban.

Biztonság

A súlyos vérzések aránya nem különbözött az argatrobánnal kezelt betegek és a kontrollszemélyek között egyik vizsgálati karban sem (5. táblázat). Egy argatroban-kezelt betegnél 4 nappal az argatroban abbahagyása után, valamint a warfarin- és urokinázterápia után 4 nappal intrakraniális vérzés lépett fel, amelyet a vizsgáló úgy ítélt meg, hogy az nem függött össze a vizsgálati gyógyszerrel. Egy másik betegnél disszeminált intravaszkuláris véralvadás alakult ki argatroban, warfarin, citrát, aszpirin és sztreptokináz alkalmazása mellett, és multiszisztémás vérzés következtében meghalt. A kontrollszemélyeknél két halálos kimenetelű vérzés, köztük 1 intrakraniális vérzés következett be 3 nappal és 16 nappal a heparin abbahagyása után, további antikoagulánsok vagy trombolytikumok nélkül. A kisebb vérzések aránya hasonló volt a csoportok között (5. táblázat).

A HIT és a HITTS karban az argatrobánnal kezelt betegek körében a leggyakoribb nemkívánatos események a hasmenés (11%) és a fájdalom (9%) voltak. A leggyakoribb gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások a kiütés, a nem meghatározott vérzés és a purpura voltak a HIT betegeknél (egyenként 2%), valamint a tromboflebitisz a HITTS betegeknél (4%).

Diszkusszió

A heparin okozta trombocitopénia, amely izolált trombocitopénia (HIT) vagy trombocitopénia trombotikus szövődményekkel (HITTS) formájában jelentkezik, a heparin kezelés potenciálisan katasztrofális szövődménye. A HIT/HITTS kezeléséhez a heparin abbahagyása szükséges, de nem biztos, hogy elegendő; ezek a betegek folyamatos antikoagulációt is igényelhetnek.19 Következésképpen biztonságos, hatékony és gyorsan ható antikoagulánsra van szükség ebben a helyzetben. Az Argatroban, egy direkt trombin-inhibitor, a HIT/HITTS betegek esetében számos elméleti előnyt kínál antikoagulánsként. Kicsi, szintetikus molekula, amely inaktiválja a vérröghöz kötött és a szabad trombint, és intravénásan adva gyorsan eléri az állandósult állapotot, kiszámítható dózis-hatás mellett.182324 Az antikoaguláns hatása gyorsan reverzibilis (az eliminációs felezési idő 39-51 perc).23 Mivel az argatroban nem hasonlít a heparinra, nem lép keresztreakcióba a HIT antitestekkel,25 ami az alacsony molekulatömegű heparin és a danaparoid hátránya. Továbbá, mivel kicsi és szintetikus, az argatroban nem indukál olyan antitestek képződését, amelyek megváltoztathatják a clearance-t, ami a lepirudin hátránya.

Ez a beszámoló az argatroban terápia egy történeti kontrollált vizsgálatának eredményeit ismerteti klinikailag diagnosztizált heparin-indukált trombocitopéniában szenvedő betegeknél. A vizsgálatban 304 prospektíven vizsgált beteget hasonlítottak össze 193 történeti kontrollszemélyt, akiket ugyanazokból a központokból vettek fel, és megfeleltek a kezelt betegekkel azonos befogadási/kizárási kritériumoknak, független orvosi felülvizsgálat alapján alkalmasnak minősültek, és szorosan megegyeztek a kezelt betegekkel. A terv szerint a vizsgálat két külön elemzett vizsgálati kart (azaz HIT és HITTS) tartalmazott, mivel a szakirodalomban bizonytalan volt, hogy az izolált trombocitopéniában (HIT) szenvedő betegek kimenetele különbözik-e a trombocitopéniában és trombotikus szövődményekben (HITTS) szenvedő betegekétől. Az elsődleges hatékonysági végpontot, a halál, az amputáció vagy az új trombózis összetett végpontját úgy választották ki, hogy tükrözze a betegséggel kapcsolatos súlyos morbiditást és mortalitást. Emellett a trombocitopénia megszűnéséhez szükséges időt is figyelemmel kísérték, amely a folyamatban lévő HIT-aktivitás fontos markere.

Bár nem ideális, a történeti-kontrollvizsgálati elrendezésre akkor lehet szükség, ha fontos a kezelések összehasonlítása, de összehasonlító kezelés nem áll rendelkezésre. Továbbá a mi vizsgálatunkban résztvevők úgy vélték, hogy etikátlan lenne placebót használni vagy visszatartani egy olyan kezelést, amely előzetes vizsgálatokban hatékonynak bizonyult. Például az izolált HIT-ben szenvedő betegek >50%-ánál, akiket egyszerűen a heparin leállításával kezelnek, 30 napon belül trombózis alakul ki.1 Ezért a megfigyeléssel vagy placebóval történő kezelést elfogadhatatlannak tartották, és egy történeti kontrollcsoporttal való összehasonlítást alkalmaztak.

A történeti összehasonlítóval kapcsolatban ismert tudományos korlátok vannak, beleértve az események megállapításának különböző módszereit a történeti kontroll alanyok és a kezelt betegek esetében. A kontrollszemélyek körében az események aluljelentettek lehetnek, mert az adatokat eredetileg más célból gyűjtötték, vagy esetleg túljelentettek, mert az eseteket kifejezetten az eseményeik miatt ismerték fel. Megkíséreltük minimalizálni az ilyen torzítást a potenciális kontrollalanyok azonosításával olyan megközelítésekkel, mint a HIT-re vizsgált és trombocitopéniás betegek laboratóriumi naplóinak áttekintése, valamint a kontrollalanyok (és a kezelt betegek) független elbírálásával. Megpróbáltuk továbbá korlátozni az események esetleges aluljelentését a nem vakon kezelt csoportban azáltal, hogy a vizsgálat kezdetén és végén duplex Doppler-vizsgálatokat és ventilációs/perfúziós szkenneléseket végeztettünk.

A korábbi összehasonlítókkal kapcsolatos másik lehetséges aggodalom a beutalási torzítás, amelynek során a leendő betegeknek előrehaladottabb betegségük lehet, mint a kontrollszemélyeknek, mivel a vizsgálati szer rendelkezésre állása esetén az orvosi “figyelő várakozás” lehetősége miatt. Ez a torzítás azonban a kontrollnak kedvezne. Hogy megpróbáljuk minimalizálni ezt a problémát, mindkét csoportra ugyanazokat a felvételi és kizárási kritériumokat alkalmaztuk. A változó kezelési gyakorlatok szintén problémát jelenthetnek a történeti kontroll alanyok esetében. Itt a kontrollszemélyeket jellemzően a vizsgálat megkezdése előtti 4 éven belül látták a résztvevő helyszíneken, és a gyakorlatban mutatkozó változékonyság minimalizálására törekedtünk azáltal, hogy minden helyszínen 3 kontrollszemélyt korlátoztunk kezelt betegenként. Általános benyomásunk az, hogy ezek a torzítások, ha működnek, inkább elfedik, nem pedig eltúlozzák a csoportok közötti valódi különbségeket.

Vizsgálatunk kimutatta, hogy a HIT-ben szenvedő betegek argatroban-kezelése jelentős előnyöket eredményezett a klinikai eredményekben és a betegség progressziójában a történeti kontrollszemélyekhez képest. Konkrétan, az argatroban-terápia jelentősen csökkentette a halál, amputáció vagy új trombózis összetett kockázatát; a trombózis okozta halálozás kockázatát; és az új trombózis kockázatát. Ezenkívül az argatrobánnal kezelt betegeknél gyorsabban helyreállt a vérlemezkeszám. Ezek az előnyök a kontrollszemélyekhez képest megnövekedett vérzési kockázat nélkül valósultak meg. Ezért heparin-indukált trombocitopéniában szenvedő betegeknél az argatroban elfogadható kockázat-haszon arány mellett hatékonyan csökkenti a trombózis okozta halálozási arányt és megelőzi az új trombotikus eseményeket. Ezért az argatroban terápiás alternatívát kínál ezen betegek számára, akiknél a jelenlegi lehetőségek korlátozottak.

A1. függelék

Principal Investigator was B. Lewis.

Investigators

Y. Ahn, D. Akers, B. Alving, W. Andes, F. Arabia, K. Ayala, H. Azar, J. Bartholomew, J. Barton, R. Baynes, J. Bengston, S. Berkman, S.D. Berkowitz, U. Bhanja, A. Bianco, L. Blaszkowsky, R. Bona, M. Boxer, A. Brown, J. Chang, J. Chediak, D. Cochran, A. Cohen, M. Cohen, M. Cushman, M. Cushman, D. D. Diuguid, C. Eby, G. Elliot, D. Faig, C. Francis, J. Francis, W. Fried, D. Gabriel, T. Gernsheimer, E. Greeno, T. Hack, W. Haire, K. Hassell, D. Hild, M. Horne, M. Hutchins, M. Irani, I.K. Jang, S. Jubelirer, M. Juckett, C. Kessler, A. Khan, B. Konkle, R. Lerner, L. Levitt, F. Leya, A. Luterman, R. Lyons, R. Lyons, D. MacFarlane, A. Makary, W. Matthai, J. McClurken, W. McGehee, R. McKenna, R. Mena, J. Moran, G. Ortega, R. R. Paulson, J. Penner, J. Perry, J. Reeves, K. Rehman, L. Rice, E. Richman, S. Rifkin, J. Rubin, P. Rustagi, M. Santiago, N. Schacht, A. Schacht, J. Rubin, P. Rustagi, M. Santiago, N. Schacht. Schmaier, R. Sham, R. Shopnick, M. Shuman, M. Shurafa, J. Siegel, M. Sobel, G. Soff, H. Staszewski, J. Strony, M. Telfer, A. Trowbridge, D. Wallis, T. Warr, E. Williams, A. Wiseman, J. Zehnder, Z. Zeigler és M. Zimmerman.

Hemostasis Core Laboratory

J. Fareed és J. Walenga.

Független orvosi bírálók

J. Ferguson, J. Hinson, B. Khandheria, H. Kwaan, H. Messmore, G. Pineo és R. Pruthi.

Lewis és Matthai doktorok támogatást kaptak a Texas Biotechnology Corporationtől, és mindketten a SmithKline Beecham tanácsadói; Dr. Hursting jelenleg a Texas Biotechnology Corporation tanácsadója, Dr. Wallis pedig 1988-ban a Texas Biotechnology Corporation tanácsadója volt; Dr. Lerner 1000 részvényt birtokol a Texas Biotechnology Corporationben; Dr. Jang pedig korábban tiszteletdíjat kapott azért, hogy a SmithKline Beechammal közösen előadásokat tartott az Argatrobanról, a Texas Biotechnology Corporation által kifejlesztett és forgalmazott gyógyszerről.

A cikk vendégszerkesztője Carl J. Pepine, MD, University of Florida College of Medicine, Gainesville.

1. ábra. Az összetett végpont első eseményéig eltelt idő: HIT vizsgálati ág. Az adatok az argatroban-kezelt betegek (folytonos vonal; n=160, cenzúrázva=119) és a történeti kontrollszemélyek (szaggatott vonal; n=147, cenzúrázva=90) (P=0,010; kockázati arány=0,60; 95% CI, 0,40-0,89) adatait mutatják, a pipa jelzi azokat a napokat, amikor a betegeket cenzúrázták. A veszélyeztetett betegek számát a 7., 14., 21., 28. és 37. napra vonatkozóan mutatjuk be.

2. ábra. Az összetett végpont első eseményéig eltelt idő: HITTS vizsgálati ág. Az adatok az 1. ábrával megegyezően az argatroban-kezelt betegek (folytonos vonal; n=144, cenzúrázva=81) és a történeti kontrollszemélyek (szaggatott vonal; n=46, cenzúrázva=20) esetében (P=0,014; kockázati arány=0,57; 95% CI, 0,36-0,90).

1. táblázat. Demográfiai és kiindulási jellemzők

HIT kar HITTS kar
Kontroll n=147 Argatroban n=160 Kontroll n=46 Argatroban n=144
Age, y (átlag±SD) 66.1±12.3 61.3±13.51 65.7±10.9 61.5±12.71
Sz, n (%)
Férfi 83 (56) 68 (43)1 28 (61) 72 (50)
64 (44) 92 (57)1 18 (39) 72 (50)
Súly, kg (átlag±SD) 80.0±22.8 78.9±18.6 83.8±24.7 83.0±20.5
Teszt pozitív,2 n (%) 119 (81) 80 (50)1 30 (65) 94 (65)
Bázistrombocita,×109/L
Medián 111 82 94 66
Interkvartilis tartomány 79-159 51-145 57-225 36-112
Keringési betegség 126 (86) 160 (100) 43 (94) 142 (99)

1P≤0.05 vs. kontrollcsoport.

2Pozitív heparin által kiváltott trombocitaaggregációs teszt vagy szerotonin felszabadulási vizsgálat. A fennmaradó betegek eredményei negatívak voltak vagy nem határozták meg.

2. táblázat. Kategorikus hatékonysági elemzések

Paraméter HIT-kar HITTS-kar
Kontroll. (n=147) Argatroban (n=160) P Kontroll (n=46) Argatroban (n=144) P
összetett végpont1 57 (38.8) 41 (25.6) 0.014 26 (56.5) 63 (43.8) 0.131
Odds ratio=0,54 (95% CI, 0,33-0,88) Odds ratio=0,60 (95% CI, 0,31-1.17)
Komponensek súlyosság szerint2
Halál (minden ok) 32 (21.8) 27 (16.9) 0.311 13 (28.3) 26 (18.1) 0.146
Amputáció (minden ok) 3 (2.0) 3 (1.9) 1.000 4 (8.7) 16 (11.1) 0.787
Új trombózis 22 (15.0) 11 (6.9) 0.027 9 (19.6) 21 (14.6) 0.486
Trombózis okozta halálozás 7 (4.8) 0 (0.0) 0.005 7 (15.2) 1 (0,7) <0,001
Minden új trombózis3 33 (22,4) 13 (8.1) <0,001 16 (34,8) 28 (19,4) 0,044

Az értékek n (%).

1Minden okból bekövetkező halálozás, minden okból bekövetkező amputáció vagy új trombózis a 37 napos vizsgálati időszakon belül.

2Súlyossági rangsor: összhalálozás>összes okból bekövetkezett amputáció>új trombózis; a több kimenetelt mutató betegek egyszer számítanak.

3A beteg csak egyszer számít, ha több esemény történt.

3. táblázat. A trombocitopénia feloldódása1

HIT kar HITTS kar
Kontroll Argatroban Kontroll Kontroll Argatroban
A kezelés alatt2 57/139 (41) 104/129 (81) 23/46 (50) 100/144 (69)
A kiindulási érték 3 d alatt3 …. 56/105 (53) 61/105 (58)

Az értékek nem. elért (%).

1A definíciót lásd a Módszereknél.

2A HIT karban látens betegségben szenvedő betegek kizárva; a hiányzó adatokkal rendelkező betegek sikertelennek minősültek.

3Az elemzést csak az argatroban csoporton végezték; a hiányzó adatokkal rendelkező betegek kizárva. 95%-os CI-k: HIT, 44%-64%; HITTS, 48%-68%.

4. táblázat. Az Argatroban-kezelt betegek, akik elérték az adekvát antikoagulációt1

HIT kar HITTS kar
No. Achieved % No. Elért %
A tanulmányok során2 133/160 83 135/144 94
Az első értékelés szerint3 106/139 76 104/129 81

1Az aPTT ≥1.5× kiindulási aPTT-érték.

2A hiányzó adatokkal rendelkező betegek sikertelennek minősülnek.

3A rendelkezésre álló adatokkal rendelkező betegek esetében a kezdő dózis 2 μg – kg-1 – min-1. 95%-os CI: HIT, 68% és 83% között; HITTS, 73% és 87% között. A megfelelő antikoagulációt elérők esetében az első értékelésig eltelt átlagos (medián) idő: HIT, 4,6 (2,9) óra; HITTS, 3,9 (2,9) óra.

5. táblázat. Vérzés előfordulása

HIT kar HITTS kar
Kontroll (n=147) Argatroban (n=160) Kontroll (n=46) Argatroban (n=144)
Súlyos vérzés,1 n (%) 12 (8.2) 5 (3.1) 1 (2.2) 16 (11.1)
P=0.078 P=0.077
Odds ratio=0.36 (95% CI, 0.12-1.05) Odds ratio=5,56 (95% CI, 0,72-50,0)
Kisebb vérzés,1 n (%) 60 (40.8) 64 (40,0) 19 (41,3) 60 (41,7)

1A >1 eseményt mutató betegek csak egyszer számítanak.

Ezt a vizsgálatot a Texas Biotechnology Corporation, Houston, Tex támogatta.

Footnotes

Correspondence to Dr Bruce E. Lewis, Loyola University Medical Center, 2160 S First Ave, Maywood, IL 60153. E-mail
  • 1 Warkentin TE, Kelton JG. A heparin okozta trombocitopénia 14 éves vizsgálata. Am J Med.1996; 101:502-507.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Brieger DB, Mak K-H, Kottke-Marchant K, et al. Heparin-indukált trombocitopénia. J Am Coll Cardiol.1998; 31:1449-1459.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 Nand S, Wong W, Yuen B, et al. Heparin-indukált trombocitopénia trombózissal: incidencia, kockázati tényezők elemzése és klinikai eredmények 108 egymást követő, egyetlen intézményben kezelt betegnél. Am J Hematol.1997; 56:12-16.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4 Greinacher A, Volpel H, Janssens U, et al, for the HIT investigators group. A rekombináns hirudin (lepirudin) biztonságos és hatékony antikoagulációt biztosít heparin-indukált trombocitopéniában szenvedő betegeknél: prospektív vizsgálat. Circulation.1999; 99:73-80.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5 Horsewood P, Warkentin TE, Hayward CPM, et al. The epitope specificity of heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol.1996; 95:161-167.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6 Chong BH, Fawaz I, Chesterman CN, et al. Heparin-indukált trombocitopénia: a heparin-függő antitest és a vérlemezkék kölcsönhatásának mechanizmusa. Br J Haematol.1989; 73:235-240.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Warkentin TE, Hayward CPM, Boshkov LK, et al. Sera from patients with heparin-induced thrombocytopenia generate platelet-derived microparticles with procoagulant activity: an explanation for the thrombotic complications of heparin-induced thrombocytopenia. Blood.1994; 84:3691-3699.MedlineGoogle Scholar
  • 8 Boshkov LK, Warkentin TE, Haywood CPM, et al. Heparin-indukált trombocitopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies. Br J Haematol.1993; 84:322-328.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Wallis DE, Workman DL, Lewis BE, et al. Failure of early heparin cessation as treatment for heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med.1999; 106:629-635.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10 King D, Kelton JG. Heparin-indukált trombocitopénia. Ann Intern Med.1984; 100:535-540.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 11 Demers C, Ginsberg JS, Brill-Edwards P, et al. Rapid anticoagulation using ancrod for heparin-induced thrombocytopenia. Blood.1991; 78:2194-2197.MedlineGoogle Scholar
  • 12 Leroy J, Leclerc MH, Delahousse B, et al. Treatment of heparin-associated thrombocytopenia and thrombosis with low molecular weight heparin (CY216). Semin Thromb Hemost.1985; 11:326-329.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 13 Magnani HN. Heparin-indukált trombocitopénia (HIT): 230 Orgaronnal (Org 10172) kezelt beteg áttekintése. Thromb Haemost.1993; 70:554-561.MedlineGoogle Scholar
  • 14 Greinacher A, Janssens U, Berg G, et al, for the Heparin-Associated Thrombocytopenia Study (HAT) investigators. Lepirudin (rekombináns hirudin) parenterális antikoagulációra heparin-indukált trombocitopéniában szenvedő betegeknél. Circulation.1999; 100:587-593.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, et al. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med.1997; 127:804-812.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16 Amiral J, Bridey F, Wolf M, et al. Antibodies to makromolecular platelet factor 4-heparin complexes in heparin-induced thrombocytopenia: a study of 44 cases. Thromb Haemost.1995; 73:21-28.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Song X, Huhle G, Wang L, et al. Anti-hirudin antitestek termelődése r-hirudinnal kezelt heparin-indukált trombocitopéniás betegekben. Circulation.1999; 100:1528-1532.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hursting MJ, Alford KL, Becker JCP, et al. NOVASTAN (argatroban márkanév): kismolekulás, közvetlen trombininhibitor. Semin Thromb Hemost.1997; 23:503-516.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Walls JT, Curtis JJ, Silver D, et al. Heparin-indukált trombocitopénia nyitott szívsebészeti betegeknél: a késői felismerés következményei. Ann Thorac Surg.1992; 53:787-791.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 20 Kraemer HC, Thiemann S. How Many Subjects? Statisztikai teljesítményelemzés a kutatásban. Newberry Park, Calif: Sage Publishing; 1987.Google Scholar
  • 21 Pfueller SL, David R. A heparinfüggő trombocitaaggregáló faktorok eltérő trombocita specificitása heparin-asszociált immuntrombocitopéniában. Br J Haematol.1986; 64:149-159.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 22 Sheridan D, Carter C, Kelton JG. A heparin-indukált trombocitopénia diagnosztikai tesztje. Blood.1986; 67:27-30.MedlineGoogle Scholar
  • 23 Swan SK, Hursting MJ. Az argatroban farmakokinetikája és farmakodinamikája: az életkor, a nem és a máj- vagy veseelégtelenség hatása. Pharmacotherapy.2000; 20:318-329.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 24 Hantgan RR, Jerome WG, Hursting MJ. Nincs hatása a vérrög korának vagy a trombolízisnek az argatroban trombin gátlására. Blood.1998; 92:2064-2074.MedlineGoogle Scholar
  • 25 Walenga JM, Koza MJ, Lewis BE, et al. Relative heparin-induced thrombocytopenic potential of low molecular weight heparins and new antithrombotic agents. Clin Appl Thromb Hemost. 1996;2(suppl 1):S21-S27.Google Scholar

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé. A kötelező mezőket * karakterrel jelöltük