Trombocytopenia indukowana heparyną (HIT) jest zespołem o podłożu immunologicznym charakteryzującym się małopłytkowością, która może być izolowana lub związana ze zdarzeniami zakrzepowymi. W przypadku pacjentów z izolowaną HIT >50% jest zagrożonych rozwojem zakrzepicy.1 Ponadto śmiertelność związana z HIT wynosi ≈10% do 30%.1234 HIT jest spowodowana wiązaniem przeciwciał (najczęściej IgG) z kompleksem heparyny i czynnika płytkowego 4.5 Przeciwciała te aktywują płytki krwi za pośrednictwem receptorów Fc, powodując niszczenie płytek krwi i uwalnianie prozakrzepowych mikrocząsteczek płytkopochodnych.6 Mikrocząstki z kolei sprzyjają wytwarzaniu trombiny i przyczyniają się do powstania stanu nadkrzepliwości.7 Chociaż pewne sytuacje kliniczne są bardziej prawdopodobne, że wystąpi zakrzepica, żadna specyficzna cecha laboratoryjna ani kliniczna nie pozwala przewidzieć, u którego pacjenta wystąpi izolowana małopłytkowość lub małopłytkowość z powikłaniami zakrzepowymi.8 Zdarzenia zakrzepowe są najczęściej żylne, ale zdarzają się również zakrzepica tętnicza prowadząca do zawału mięśnia sercowego i niedokrwiennego uszkodzenia kończyn wymagającego amputacji.1234

Odstawienie heparyny jest zalecane w leczeniu HIT29 ; należy jednak rozważyć takie strategie leczenia, jak stosowanie alternatywnych leków przeciwzakrzepowych. U około 40% do 50% pacjentów z HIT wystąpi zdarzenie zakrzepowe po odstawieniu heparyny.19 Ponadto wielu pacjentów wymaga ciągłej antykoagulacji z powodu podstawowych schorzeń. Alternatywnymi lekami stosowanymi w tym przypadku są warfaryna,10 ancrod,11 heparyna drobnocząsteczkowa,12 danaparoid,13 i rekombinowana hirudyna (lepirudyna).414 Częstość występowania zdarzeń zakrzepowych jest jednak na ogół duża, a stosowanie tych leków wiąże się z pewnymi niedogodnościami. Na przykład warfaryna wiąże się z nasileniem zdarzeń zakrzepowych u pacjentów z HIT.15 Środek defibrynogenizujący ancrod nie hamuje trombiny, co stanowi istotny problem u pacjentów z HIT. Heparyna drobnocząsteczkowa i, w mniejszym stopniu, danaparoid, reagują krzyżowo z przeciwciałami HIT.16

Bezpośrednie hamowanie trombiny może być korzystne w leczeniu HIT. W 1 z 2 badań lepirudyna znacząco poprawiła wyniki kliniczne u pacjentów z HIT w porównaniu z osobami z historycznej kontroli.414 Lepirudyna jest oczyszczana nerkowo, a u ≈50% pacjentów leczonych lepirudyną powstają przeciwciała specyficzne dla tego leku, które mogą zmieniać jego działanie przeciwzakrzepowe, co komplikuje monitorowanie i dawkowanie, szczególnie u pacjentów z niewydolnością lub niewydolnością nerek.17 Argatroban, również bezpośredni inhibitor trombiny, jest małą, syntetyczną cząsteczką, która wiąże się odwracalnie i swoiście z domeną katalityczną trombiny.18 Argatroban jest metabolizowany wątrobowo, ale nie jest wydalany z nerek, dlatego nie stwierdzono rozwoju przeciwciał swoistych dla tego leku.

Opisujemy prospektywne badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo argatrobanu jako leku przeciwzakrzepowego u pacjentów z HIT lub HIT z zespołem zakrzepicy (HITTS). W momencie rozpoczęcia tego badania nie był dostępny żaden zatwierdzony alternatywny środek, który mógłby być użyty jako aktywny komparator, a randomizowany, kontrolowany placebo projekt został uznany za nieetyczny. Dlatego dla porównania badano historyczne obiekty kontrolne.

Metody

Projekt badania

Rada przeglądu instytucjonalnego w każdym uczestniczącym ośrodku zatwierdziła to wieloośrodkowe, nierandomizowane, otwarte, historycznie kontrolowane badanie przed jego rozpoczęciem i uzyskano świadomą zgodę pacjenta. Mężczyźni i nieciężarne, niekarmiące piersią kobiety w wieku od 18 do 80 lat kwalifikowali się do badania. Pacjentów przydzielono przy zapisie do ramienia badania HIT (dla pacjentów z izolowaną HIT) lub ramienia badania HITTS (dla pacjentów z HIT powikłaną zakrzepicą, która wystąpiła po rozpoczęciu podawania heparyny). Pacjenci kwalifikujący się do badania mieli małopłytkowość, zdefiniowaną jako liczba płytek krwi <100×109/L lub zmniejszenie liczby płytek krwi o 50% po leczeniu heparyną, bez wyjaśnienia poza HIT. Pacjenci, którzy mieli udokumentowaną historię dodatniego przeciwciała HIT (tj. choroba utajona) i którzy wymagali antykoagulacji, kwalifikowali się do ramienia HIT, przy braku małopłytkowości lub wyzwania heparyną. Wykluczono wszystkich pacjentów z niewyjaśnionym aktywowanym czasem częściowej tromboplastyny (aPTT) >2 razy kontrolnym na początku, udokumentowanymi zaburzeniami krzepnięcia lub skazą krwotoczną niezwiązanymi z HITTS, nakłuciem lędźwiowym w ciągu ostatnich 7 dni lub historią wcześniejszego tętniaka, udaru krwotocznego lub niedawnego (w ciągu 6 miesięcy) udaru zakrzepowego niezwiązanego z HITTS. Pacjentów poddano 2-stopniowej ocenie medycznej z orzecznictwem, przy czym różnice w przypisaniu oceniane były przez panel lekarzy niezwiązanych z badaniem. Punktem wyjściowym badania była data rozpoczęcia terapii argatrobanem.

Potencjalne historyczne przypadki kontrolne zostały zidentyfikowane za pomocą prospektywnie uzgodnionych, udokumentowanych podejść, które obejmowały przegląd dzienników laboratoryjnych pacjentów, którzy byli testowani na HIT lub byli małopłytkowi. Potencjalne osoby z grupy kontrolnej były zwykle obserwowane w ciągu 4 lat przed rozpoczęciem badania w uczestniczących ośrodkach i spełniały te same kryteria włączenia/wyłączenia na podstawie przeglądu kart przez badacza. Osoby z grupy kontrolnej były leczone zgodnie z lokalnymi standardami postępowania w momencie rozpoznania HIT, przy czym typowym sposobem leczenia było odstawienie heparyny i/lub doustna antykoagulacja. Aby zminimalizować specyficzne dla danego ośrodka, nie dające się uogólnić wyniki, ośrodek mógł zarejestrować do 3 osób z grupy kontrolnej, w porządku chronologicznym ich identyfikacji, na każdego zapisanego pacjenta. Formularze opisu przypadku wypełniono dla 215 potencjalnych pacjentów kontrolnych. Informacje o przypadku przeszły 2-stopniowy przegląd medyczny z orzekaniem, jak opisano powyżej. Pacjenci uznani za kwalifikujących się do badania stanowili grupę kontrolną (n=193). Punktem wyjściowym badania dla osób z grupy kontrolnej była data odstawienia heparyny po spełnieniu przez liczbę płytek krwi kryteriów włączenia do badania lub spełnienie przez liczbę płytek krwi kryteriów włączenia do badania po rozpoczęciu podawania heparyny.

Leczenie i ocena

Heparyna została odstawiona u przyszłych pacjentów, a ciągłe dożylne podawanie argatrobanu (Texas Biotechnology Corporation; Smith-Kline Beecham Pharmaceuticals) rozpoczęto od dawki 2 μg – kg-1 – min-1. APTT oznaczano 2 godziny później w każdym ośrodku, a dawkę dostosowywano (maksymalnie do 10 μg – kg-1 – min-1) do momentu, gdy aPTT wynosił 1,5 do 3,0 razy więcej niż wartość wyjściowa aPTT (nie przekraczając 100 sekund). Pomiaru aPTT dokonywano codziennie i 2 godziny po każdej zmianie dawki. Pacjenci otrzymywali argatroban do czasu klinicznego ustąpienia choroby podstawowej, zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji innymi środkami lub kontynuowania leczenia przez 14 dni.

Pacjenci byli obserwowani od linii podstawowej, podczas leczenia i przez 30 dni po zaprzestaniu leczenia. Osoby z grupy kontrolnej były obserwowane przez 37 dni od linii podstawowej. Zarejestrowano zgon (wszystkie przyczyny), zgon spowodowany zakrzepicą (według oceny badacza), amputację (wszystkie przyczyny), nową zakrzepicę i zdarzenia krwotoczne. Poważne krwawienie zdefiniowano jako jawne i związane ze spadkiem hemoglobiny ≥2 g/dl, które doprowadziło do transfuzji ≥2 U lub było wewnątrzczaszkowe, zaotrzewnowe lub do stawu protetycznego. Inne krwawienia uznawano za niewielkie. Pierwszorzędową oceną skuteczności był złożony punkt końcowy: zgon z przyczyn całkowitych, amputacja z przyczyn całkowitych lub nowa zakrzepica w ciągu 37 dni od linii podstawowej. Drugorzędowe oceny skuteczności obejmowały poszczególne składowe złożonego punktu końcowego, zgon spowodowany zakrzepicą, każdą nową zakrzepicę, uzyskanie odpowiedniej antykoagulacji (tj. wartość aPTT ≥1,5 razy większa od wartości wyjściowej aPTT) oraz ustąpienie małopłytkowości. Małopłytkowość ustępowała podczas leczenia, jeśli w dowolnym momencie podczas infuzji argatrobanu (lub w ciągu 7 dni od linii podstawowej w przypadku osób z grupy kontrolnej) wyjściowa liczba płytek krwi <100×109/L zwiększyła się do ≥100×109/L lub jeśli wyjściowa liczba płytek krwi ≥100×109/L pozostała na tym samym poziomie lub zwiększyła się podczas leczenia. Małopłytkowość ustępowała w ciągu 3 dni od linii podstawowej, jeśli liczba płytek krwi wynosiła >100×109/L lub >1,5-krotność wartości linii podstawowej.

Analizy danych i statystyki

Korzystając z literaturowych szacunków dotyczących częstości występowania złożonego punktu końcowego dla HIT/HITTS (30% do 50%),319 oszacowaliśmy20 , że 150 pacjentów leczonych argatrobanem na ramię, co najmniej 60 osób z grupy kontrolnej HIT i 50 osób z grupy kontrolnej HITTS pozwoliłoby na wykrycie (β=0.10, α=0,01) istotnego efektu leczenia (bezwzględna różnica w częstości występowania złożonego punktu końcowego ≥20%).

Analizy przeprowadzono oddzielnie dla ramion badania. Testowanie hipotez było 2-stronne, a istotność na poziomie P≤0,05. Nie dokonywano korekt z powodu wielokrotnych porównań. Charakterystykę demograficzną i wyjściową porównywano między grupami za pomocą testu t-Studenta (wiek, masa ciała) lub dokładnego testu Fishera (płeć, procent testów dodatnich w teście agregacji płytek indukowanym heparyną21 lub teście uwalniania serotoniny22 ). Analiza międzygrupowa złożonego punktu końcowego została przeprowadzona za pomocą metod kategorycznych i analizy czasu do zdarzenia (tabele czasu życia Kaplana-Meiera), z istotnością statystyczną ocenianą za pomocą testu χ2 i testu log-rank, odpowiednio. W analizie czas-zdarzenie pacjenci byli cenzurowani w ostatnim dniu obserwacji lub w dniu 37, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Współczynniki zagrożenia i 95% CI zostały oszacowane za pomocą analizy regresji proporcjonalnych zagrożeń. Porównania między grupami dla poszczególnych składowych złożonego punktu końcowego (rozdzielonych według ciężkości), zgonu spowodowanego zakrzepicą i jakiejkolwiek nowej zakrzepicy przeprowadzono za pomocą dokładnego testu Fishera. Analizę ANCOVA przeprowadzono w odniesieniu do zmiany liczby płytek krwi do 3. dnia badania, z wyjściową liczbą płytek krwi jako zmienną.

Wyniki

Do badania włączono 304 pacjentów leczonych argatrobanem (n=160, ramię HIT; n=144, ramię HITTS) w celu porównania z 193 osobami z kontroli historycznej (n=147, ramię HIT; n=46, ramię HITTS). Ramię badania HIT obejmowało 31 pacjentów leczonych argatrobanem i 8 osób z historycznej grupy kontrolnej bez małopłytkowości, ale z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HIT w wywiadzie i wymagających antykoagulacji. Tabela 1 zawiera charakterystykę demograficzną i wyjściową pacjentów. Różnice między grupami zostały wykryte w obu ramionach dla wieku, a w ramieniu HIT dla płci i pozytywności testu. Średnia (±SE) dawka argatrobanu w ramieniu HIT i HITTS wynosiła odpowiednio 2,0±0,1 μg – kg-1 – min-1 i 1,9±0,1 μg – kg-1 – min-1, a czas trwania terapii wynosił odpowiednio 5,3±0,3 dni i 5,9±0,2 dni. Spośród 304 pacjentów leczonych argatrobanem, 252 (83%) ukończyło okres leczenia określony w protokole; 30 (10%) przedwcześnie przerwało infuzję z powodu operacji (6), prośby pacjenta (3) lub z innych powodów (21; np. zwiększenie aPTT, dodatni wynik posiewu krwi, decyzja o wycofaniu podtrzymywania życia); a 22 (7%) zostało wycofanych z powodu zdarzeń niepożądanych. Zdarzeniami prowadzącymi do wycofania >1 pacjenta były koagulopatia, niedokrwistość i krwotok z przewodu pokarmowego (po 2 pacjentów) oraz nieokreślony krwotok (3 pacjentów).

Pierwotny punkt końcowy skuteczności

Częstość występowania złożonego punktu końcowego była znacząco zmniejszona u pacjentów z HIT leczonych argatrobanem w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (25,6% w porównaniu z 38,8%, P=0,014). W HITTS złożony punkt końcowy wystąpił u 43,8% pacjentów leczonych argatrobanem w porównaniu z 56,5% osób z grupy kontrolnej (P=0,13). Istotne różnice między grupami w analizie czasowej złożonego punktu końcowego faworyzowały leczenie argatrobanem zarówno w ramieniu HIT (P=0,010, hazard ratio=0,60, 95% CI=0,40 do 0,89; Figura 1), jak i w ramieniu HITTS (P=0,014, hazard ratio=0,57, 95% CI=0,36 do 0,90; Figura 2). Efekt leczenia pozostał istotnym predyktorem czasu do pierwszego zdarzenia również po skorygowaniu o wiek pacjenta, dodatni wynik testu, rasę i podstawowe warunki medyczne (HIT, P=0,001; HITTS, P=0,027).

Podstawowe punkty końcowe skuteczności

Tabela 2 podsumowuje analizy porównawcze między grupami dla częstości występowania zgonu spowodowanego zakrzepicą, nowej zakrzepicy i każdego indywidualnego składnika złożonego punktu końcowego. W obu ramionach pacjenci leczeni argatrobanem w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej mieli istotnie mniej zgonów spowodowanych zakrzepicą (P≤0,005). Nie stwierdzono różnic międzygrupowych w śmiertelności z wszystkich przyczyn. Częstość występowania amputacji (jako najcięższego wyniku) była podobna pomiędzy grupami. Terapia argatrobanem istotnie zmniejszyła odsetek pacjentów z nową zakrzepicą w obu ramionach badania (P≤0,044). Nowe zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występujące u pacjentów leczonych argatrobanem dotyczyły głównie (86%) krążenia żylnego.

Thrombocytopenia ustąpiła u ≥69% pacjentów leczonych argatrobanem (w porównaniu z ≤50% osób z grupy kontrolnej) podczas przerwy w leczeniu i u ≥53% pacjentów leczonych argatrobanem do dnia 3 (Tabela 3). Dla ramion HIT i HITTS, średnie (±SE) zmiany liczby płytek krwi do 3. dnia wynosiły odpowiednio +54 (±7) ×109/L i +52 (±7) ×109/L u pacjentów leczonych argatrobanem, w porównaniu z -33 (±10) ×109/L i -21 (±19) ×109/L, odpowiednio u osób z grupy kontrolnej (P=0,0001, dla każdego ramienia). Po zakończeniu leczenia mediana liczby płytek krwi u pacjentów leczonych argatrobanem wynosiła 185,5×109/L w ramieniu HIT i 198×109/L w ramieniu HITTS.

Dostateczną antykoagulację argatrobanem uzyskano u ≥83% pacjentów podczas badania i na ogół w ciągu 4 do 5 godzin od rozpoczęcia wlewu (Tabela 4). Mediana aPTT wzrosła z 29,9 sekundy na początku w ramionach HIT i HITTS do 60,4 (zakres międzykwartylowy, 51,0 do 71,8) sekundy i 67,5 (53,9 do 83,4) sekundy, odpowiednio, w ciągu 12 godzin od rozpoczęcia podawania argatrobanu. Podczas infuzji aPTT utrzymywał się na stałym poziomie, z medianą dziennych wartości 52,2 do 62,6 sekund w ramieniu HIT i 52,4 do 68,0 sekund w ramieniu HITTS.

Bezpieczeństwo

Szerokość poważnych krwawień nie różniła się pomiędzy pacjentami leczonymi argatrobanem a osobami z grupy kontrolnej w żadnym z ramion badania (Tabela 5). U jednego pacjenta leczonego argatrobanem wystąpił krwotok wewnątrzczaszkowy, który badacz uznał za niezwiązany z lekiem badanym, 4 dni po odstawieniu argatrobanu i po zakończeniu leczenia warfaryną i urokinazą. U innego pacjenta wystąpiło rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe podczas otrzymywania argatrobanu, warfaryny, cytrynianu, aspiryny i streptokinazy i zmarł on z powodu krwotoku wielonarządowego. Dwa śmiertelne zdarzenia krwotoczne, w tym 1 krwotok wewnątrzczaszkowy, wystąpiły u osób z grupy kontrolnej 3 dni i 16 dni po zaprzestaniu stosowania heparyny i przy braku dodatkowych leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych. Częstość występowania drobnych krwawień była podobna między grupami (Tabela 5).

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi wśród pacjentów leczonych argatrobanem w ramionach HIT i HITTS, odpowiednio, były biegunka (11%) i ból (9%). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem były wysypka, nieokreślony krwotok i plamica u pacjentów z HIT (po 2%) oraz zakrzepowe zapalenie żył u pacjentów z HITTS (4%).

Dyskusja

Trombocytopenia indukowana heparyną, występująca jako izolowana małopłytkowość (HIT) lub małopłytkowość z powikłaniami zakrzepowymi (HITTS), jest potencjalnie katastrofalnym powikłaniem terapii heparyną. W leczeniu HIT/HITTS odstawienie heparyny jest konieczne, ale może okazać się niewystarczające; pacjenci ci mogą również wymagać ciągłej antykoagulacji.19 W związku z tym konieczne jest zastosowanie bezpiecznego, skutecznego i szybko działającego antykoagulantu w tym przypadku. Argatroban, bezpośredni inhibitor trombiny, oferuje kilka teoretycznych korzyści jako antykoagulant u pacjentów z HIT/HITTS. Jest to mała, syntetyczna cząsteczka, która inaktywuje związaną ze skrzepem i wolną trombinę oraz szybko osiąga stan stacjonarny po podaniu dożylnym, z przewidywalnym efektem dawka-odpowiedź.182324 Jego działanie przeciwzakrzepowe jest szybko odwracalne (okres półtrwania eliminacji wynosi od 39 do 51 minut).23 Ponieważ argatroban nie przypomina heparyny, nie reaguje krzyżowo z przeciwciałami HIT,25 co jest wadą heparyny drobnocząsteczkowej i danaparoidu. Ponadto, będąc małym i syntetycznym, argatroban nie indukuje powstawania przeciwciał, które mogą zmieniać jego klirens, co jest wadą lepirudyny.

W niniejszym doniesieniu opisano wyniki historycznego, kontrolowanego badania terapii argatrobanem u pacjentów z klinicznie rozpoznaną małopłytkowością indukowaną heparyną. W badaniu 304 prospektywnie badanych pacjentów porównywano z 193 historycznymi grupami kontrolnymi, które były rekrutowane z tych samych ośrodków i spełniały te same kryteria włączenia/wyłączenia, co leczeni pacjenci, zostały uznane za kwalifikujące się przez niezależny przegląd medyczny i ściśle odpowiadały leczonym pacjentom. Z założenia badanie obejmowało dwa oddzielnie analizowane ramiona badawcze (tj. HIT i HITTS) z powodu niepewności w literaturze dotyczącej tego, czy pacjenci z izolowaną małopłytkowością (HIT) mają inne wyniki niż pacjenci z małopłytkowością i powikłaniami zakrzepowymi (HITTS). Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, będący połączeniem zgonu, amputacji lub nowej zakrzepicy, został wybrany w celu odzwierciedlenia głównej zachorowalności i śmiertelności związanej z chorobą. Monitorowano również czas wymagany do rozwiązania trombocytopenii, ważnego markera trwającej aktywności HIT.

Ale nie jest to idealne rozwiązanie, projekt badania historyczno-kontrolnego może być konieczny, gdy ważne jest porównanie leczenia, ale leczenie porównawcze nie jest dostępne. Ponadto uczestnicy naszej próby wierzyli, że nieetyczne byłoby użycie placebo lub wstrzymanie leczenia, które zostało wykazane we wstępnych badaniach, aby być skuteczne. Na przykład >50% pacjentów z izolowanym HIT, którzy są leczeni po prostu przez odstawienie heparyny, będzie miało zakrzepicę w ciągu 30 dni.1 Dlatego leczenie przez obserwację lub placebo uznano za niedopuszczalne i zastosowano porównanie z historyczną grupą kontrolną.

Znane są ograniczenia naukowe z historycznym materiałem porównawczym, w tym różne metody ustalania zdarzeń dla historycznych podmiotów kontrolnych i leczonych pacjentów. Wśród osób z grupy kontrolnej zdarzenia mogą być niedostatecznie zgłoszone, ponieważ dane są początkowo zbierane do różnych celów lub prawdopodobnie nadmiernie zgłoszone, ponieważ przypadki mogły zostać specjalnie rozpoznane w wyniku ich zdarzeń. Próbowaliśmy zminimalizować taką stronniczość, identyfikując potencjalnych uczestników kontroli za pomocą takich metod, jak przeglądanie dzienników laboratoryjnych pacjentów, którzy byli badani pod kątem HIT i mieli małopłytkowość, oraz poprzez niezależne orzekanie o uczestnikach kontroli (i leczonych pacjentach). Próbowaliśmy również ograniczyć możliwe niedorejestrowanie zdarzeń w niezaślepionej grupie leczenia, zlecając badania dupleksu Dopplera i skany wentylacji / perfuzji wykonane na linii podstawowej i na końcu badania.

Innym możliwym problemem historycznych komparatorów jest referral bias, w którym potencjalni pacjenci mogą mieć bardziej zaawansowaną chorobę niż osoby z grupy kontrolnej ze względu na możliwość medycznego „czujnego oczekiwania”, gdy dostępny jest badany środek. Jednak ta stronniczość faworyzowałaby kontrolę. Aby spróbować zminimalizować ten problem, zastosowaliśmy te same kryteria włączenia i wyłączenia do obu grup. Zmieniające się praktyki zarządzania mogą być również problemem w przypadku historycznych przedmiotów kontroli. W tym przypadku osoby z grupy kontrolnej były zwykle widziane w ciągu 4 lat przed rozpoczęciem badania w uczestniczących ośrodkach, a naszym celem było zminimalizowanie zmienności praktyki poprzez ograniczenie liczby osób z grupy kontrolnej do 3 na każdego leczonego pacjenta. Nasze ogólne wrażenie jest takie, że te uprzedzenia, gdyby działały, miałyby tendencję do maskowania, a nie wyolbrzymiania prawdziwych różnic między grupami.

Nasze badanie wykazało, że leczenie argatrobanem pacjentów z HIT przyniosło znaczące korzyści w zakresie wyników klinicznych i progresji choroby w porównaniu z historycznymi obiektami kontrolnymi. W szczególności, leczenie argatrobanem znacząco zmniejszyło ryzyko zgonu, amputacji lub nowej zakrzepicy, ryzyko zgonu spowodowanego zakrzepicą oraz ryzyko nowej zakrzepicy. Dodatkowo, pacjenci leczeni argatrobanem mieli szybszy powrót liczby płytek krwi. Korzyści te osiągnięto bez zwiększonego ryzyka krwawienia, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Dlatego u pacjentów z małopłytkowością indukowaną heparyną argatroban jest skuteczny w obniżaniu śmiertelności z powodu zakrzepicy i zapobieganiu nowym zdarzeniom zakrzepowym przy akceptowalnym stosunku ryzyka do korzyści. Stąd argatroban stanowi alternatywę terapeutyczną dla tych pacjentów, u których obecne opcje są ograniczone.

Dodatek A1

Głównym badaczem był B. Lewis.

Inwestorzy

Y. Ahn, D. Akers, B. Alving, W. Andes, F. Arabia, K. Ayala, H. Azar, J. Bartholomew, J. Barton, R. Baynes, J. Bengston, S. Berkman, S.D. Berkowitz, U. Bhanja, A. Bianco, L. Blaszkowsky, R. Bona, M. Boxer, A. Brown, J. Chang, J. Chediak, D. Cochran, A. Cohen, M. Cohen, M. Cushman, D. Diuguid, C. Eby, G. Elliot, D. Faig, C. Francis, J. Francis, W. Fried, D. Gabriel, T. Gernsheimer, E. Greeno, T. Hack, W. Haire, K. Hassell, D. Hild, M. Horne, M. Hutchins, M. Irani, I.K. Jang, S. Jubelirer, M. Juckett, C. Kessler, A. Khan, B. Konkle, R. Lerner, L. Levitt, F. Leya, A. Luterman, R. Lyons, D. MacFarlane, A. Makary, W. Matthai, J. McClurken, W. McGehee, R. McKenna, R. Mena, J. Moran, G. Ortega, R. Paulson, J. Penner, J. Perry, J. Reeves, K. Rehman, L. Rice, E. Richman, S. Rifkin, J. Rubin, P. Rustagi, M. Santiago, N. Schacht, A. Schmaier, R. Sham, R. Shopnick, M. Shuman, M. Shurafa, J. Siegel, M. Sobel, G. Soff, H. Staszewski, J. Strony, M. Telfer, A. Trowbridge, D. Wallis, T. Warr, E. Williams, A. Wiseman, J. Zehnder, Z. Zeigler, and M. Zimmerman.

Hemostasis Core Laboratory

J. Fareed i J. Walenga.

Independent Medical Reviewers

J. Ferguson, J. Hinson, B. Khandheria, H. Kwaan, H. Messmore, G. Pineo i R. Pruthi.

Dr Lewis i Matthai otrzymali wsparcie w postaci grantu od Texas Biotechnology Corporation i obaj służą jako konsultanci SmithKline Beecham; dr Hursting obecnie służy jako konsultant Texas Biotechnology Corporation, a dr Wallis służył jako konsultant Texas Biotechnology Corporation w 1988 roku; dr Lerner posiada 1000 akcji Texas Biotechnology Corporation; a dr Jang wcześniej otrzymywał honoraria za wygłaszanie wykładów na temat Argatrobanu, leku opracowanego i wprowadzonego na rynek przez Texas Biotechnology Corporation, we współpracy z SmithKline Beecham.

Gościnnym redaktorem tego artykułu był Carl J. Pepine, MD, University of Florida College of Medicine, Gainesville.

Rycina 1. Czas do pierwszego zdarzenia dla złożonego punktu końcowego: ramię badania HIT. Dane przedstawiono dla pacjentów leczonych argatrobanem (linia ciągła; n=160, cenzurowano=119) i historycznych osób z grupy kontrolnej (linia przerywana; n=147, cenzurowano=90) (P=0,010; hazard ratio=0,60; 95% CI, 0,40 do 0,89), z zaznaczeniem dni, w których pacjenci byli cenzurowani. Liczba pacjentów z grupy ryzyka jest przedstawiona dla dni 7, 14, 21, 28 i 37.

Rycina 2. Czas do pierwszego zdarzenia dla złożonego punktu końcowego: ramię badania HITTS. Dane przedstawiono jak na rycinie 1 dla pacjentów leczonych argatrobanem (linia ciągła; n=144, cenzurowane=81) i historycznych osób z grupy kontrolnej (linia przerywana; n=46, cenzurowane=20) (P=0,014; hazard ratio=0,57; 95% CI, 0,36 do 0,90).

.

.

Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa

HIT Arm HITTS Arm
Kontrola n=147 Argatroban n=160 Kontrola n=46 Argatroban n=144
Wiek, y (średnia±SD) 66.1±12.3 61.3±13.51 65.7±10.9 61.5±12.71
Sex, n (%)
Mężczyźni 83 (56) 68 (43)1 28 (61) 72 (50)
Kobiety 64 (44) 92 (57)1 18 (39) 72 (50)
Waga, kg (średnia±SD) 80.0±22.8 78.9±18.6 83.8±24.7 83.0±20.5
Test dodatni,2 n (%) 119 (81) 80 (50)1 30 (65) 94 (65)
Płytki krwi linii podstawowej,×109/L
Mediana 111 82 94 66
Rozstęp międzykwartylowy 79-159 79-159 51-145 57-225 36-112
Choroby układu krążenia 126 (86) 160 (100) 43 (94) 142 (99)

1P≤0.05 vs grupa kontrolna.

2Dodatnie wyniki testu agregacji płytek indukowanego heparyną lub testu uwalniania serotoniny. Wyniki dla pozostałej części pacjentów były negatywne lub nie zostały określone.

Tabela 2. Categorical Efficacy Analyses

Parametr HIT Arm HITTS Arm
Kontrola (n=147) Argatroban (n=160) P Kontrola (n=46) Argatroban (n=144) P
Złożony punkt końcowy1 57 (38.8) 41 (25.6) 0.014 26 (56.5) 63 (43.8) 0.131
Odds ratio=0,54 (95% CI, 0,33-0,88) Odds ratio=0,60 (95% CI, 0,31-1.17)
Komponenty według ciężkości2
Śmierć (wszystkie przyczyny) 32 (21.8) 27 (16,9) 0,311 13 (28,3) 26 (18,1) 0,146
Amputacja (wszystkie przyczyny) 3 (2.0) 3 (1.9) 1.000 4 (8.7) 16 (11.1) 0.787
Nowa zakrzepica 22 (15.0) 11 (6.9) 0.027 9 (19.6) 21 (14.6) 0.486
Śmierć spowodowana zakrzepicą 7 (4.8) 0 (0.0) 0.005 7 (15.2) 1 (0,7) <0,001
Każda nowa zakrzepica3 33 (22,4) 13 (8.1) <0,001 16 (34,8) 28 (19,4) 0,044

Values are n (%).

1Śmierć z wszystkich przyczyn, amputacja z wszystkich przyczyn lub nowa zakrzepica w ciągu 37-dniowego okresu badania.

2Ranking ważności: zgon z wszystkich przyczyn>amputacja z wszystkich przyczyn>nowa zakrzepica; pacjenci z wieloma wynikami liczeni jeden raz.

3Pacjent liczony tylko jeden raz, jeśli wystąpiło wiele zdarzeń.

.

Tabela 3. Ustąpienie trombocytopenii1

Ramię HIT Ramię HITTS
Kontrola Argatroban Kontrola Argatroban
Podczas leczenia2 57/139 (41) 104/129 (81) 23/46 (50) 100/144 (69)
W ciągu 3 d od linii podstawowej3 …. 56/105 (53) 61/105 (58)

Wartości oznaczają nr. osiągnięte (%).

1See Methods for definition.

2Pacjenci w ramieniu HIT z chorobą utajoną wykluczeni; pacjenci z brakującymi danymi uznani za niepowodzenia.

3Analiza przeprowadzona tylko w grupie argatrobanu; pacjenci z brakującymi danymi wykluczeni. 95% CI: HIT, 44% do 64%; HITTS, 48% do 68%.

.

Tabela 4. Argatroban-Treated Patients Achieving Adequate Anticoagulation1

HIT Arm HITTS Arm
No. Achieved % No. Achieved %
During study2 133/160 83 135/144 94
Przy pierwszej ocenie3 106/139 76 104/129 81

1Otrzymana wartość aPTT ≥1.5× wartość wyjściowa aPTT.

2Pacjenci z brakującymi danymi uznani za niepowodzenia.

3Dla pacjentów z dostępnymi danymi i dawką początkową 2 μg – kg-1 – min-1. 95% CI: HIT, 68% do 83%; HITTS, 73% do 87%. Średni (mediana) czas do pierwszej oceny dla osób uzyskujących odpowiednią antykoagulację: HIT, 4,6 (2,9) godziny; HITTS, 3,9 (2,9) godziny.

.

Tabela 5. Częstość występowania krwawień

HIT Arm HITTS Arm
Kontrola (n=147) Argatroban (n=160) Kontrola (n=46) Argatroban (n=144)
Poważne krwawienie,1 n (%) 12 (8.2) 5 (3.1) 1 (2.2) 16 (11.1)
P=0.078 P=0,077
Odds ratio=0,36 (95% CI, 0,12-1.05) Odds ratio=5,56 (95% CI, 0,72-50,0)
Małe krwawienie,1 n (%) 60 (40.8) 64 (40,0) 19 (41,3) 60 (41,7)

1Pacjenci z >1 zdarzeniem są liczeni tylko raz.

Badanie to było wspierane przez Texas Biotechnology Corporation, Houston, Tex.

Przypisy

Korespondencja do dr Bruce E. Lewis, Loyola University Medical Center, 2160 S First Ave, Maywood, IL 60153. E-mail
  • 1 Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med.1996; 101:502-507.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Brieger DB, Mak K-H, Kottke-Marchant K, et al. Trombocytopenia wywołana heparyną. J Am Coll Cardiol.1998; 31:1449-1459.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 Nand S, Wong W, Yuen B, et al. Małopłytkowość indukowana heparyną z zakrzepicą: częstość występowania, analiza czynników ryzyka i wyniki kliniczne u 108 kolejnych pacjentów leczonych w jednej instytucji. Am J Hematol.1997; 56:12-16.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4 Greinacher A, Volpel H, Janssens U, et al, dla grupy badaczy HIT. Rekombinowana hirudyna (lepirudyna) zapewnia bezpieczną i skuteczną antykoagulację u pacjentów z trombocytopenią indukowaną heparyną: badanie prospektywne. Circulation.1999; 99:73-80.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5 Horsewood P, Warkentin TE, Hayward CPM, et al. Specyficzność epitopowa trombocytopenii wywołanej heparyną. Br J Haematol.1996; 95:161-167.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6 Chong BH, Fawaz I, Chesterman CN, et al. Małopłytkowość indukowana heparyną: mechanizm interakcji przeciwciała zależnego od heparyny z płytkami krwi. Br J Haematol.1989; 73:235-240.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Warkentin TE, Hayward CPM, Boshkov LK, et al. Surowica od pacjentów z małopłytkowością indukowaną heparyną generuje mikrocząsteczki pochodzące z płytek krwi o aktywności prokoagulacyjnej: wyjaśnienie zakrzepowych powikłań małopłytkowości indukowanej heparyną. Blood.1994; 84:3691-3699.MedlineGoogle Scholar
  • 8 Boshkov LK, Warkentin TE, Haywood CPM, et al. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies. Br J Haematol.1993; 84:322-328.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Wallis DE, Workman DL, Lewis BE, et al. Failure of early heparin cessation as treatment for heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med.1999; 106:629-635.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10 King D, Kelton JG. Heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med.1984; 100:535-540.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 11 Demers C, Ginsberg JS, Brill-Edwards P, et al. Szybka antykoagulacja za pomocą ancrod w przypadku małopłytkowości wywołanej heparyną. Blood.1991; 78:2194-2197.MedlineGoogle Scholar
  • 12 Leroy J, Leclerc MH, Delahousse B, et al. Leczenie trombocytopenii i zakrzepicy związanej z heparyną za pomocą heparyny drobnocząsteczkowej (CY216). Semin Thromb Hemost.1985; 11:326-329.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 13 Magnani HN. Trombocytopenia indukowana heparyną (HIT): przegląd 230 pacjentów leczonych Orgaronem (Org 10172). Thromb Haemost.1993; 70:554-561.MedlineGoogle Scholar
  • 14 Greinacher A, Janssens U, Berg G, et al, for the Heparin-Associated Thrombocytopenia Study (HAT) investigators. Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation.1999; 100:587-593.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, et al. Patogeneza żylnej zgorzeli kończyn związanej z małopłytkowością indukowaną heparyną. Ann Intern Med.1997; 127:804-812.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16 Amiral J, Bridey F, Wolf M, et al. Przeciwciała przeciwko wielkocząsteczkowym kompleksom płytkowego czynnika 4-heparyny w małopłytkowości indukowanej heparyną: badanie 44 przypadków. Thromb Haemost.1995; 73:21-28.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Song X, Huhle G, Wang L, et al. Generowanie przeciwciał antyhirudynowych u pacjentów z małopłytkowością indukowaną heparyną, leczonych r-hirudyną. Circulation.1999; 100:1528-1532.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hursting MJ, Alford KL, Becker JCP, et al. NOVASTAN (marka argatrobanu): małomolekularny, bezpośredni inhibitor trombiny. Semin Thromb Hemost.1997; 23:503-516.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Walls JT, Curtis JJ, Silver D, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in open heart surgical patients: sequelae of late recognition. Ann Thorac Surg.1992; 53:787-791.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 20 Kraemer HC, Thiemann S. How Many Subjects? Statystyczna analiza mocy w badaniach naukowych. Newberry Park, Calif: Sage Publishing; 1987.Google Scholar
  • 21 Pfueller SL, David R. Different platelet specificities of heparin-dependent platelet aggregating factors in heparin-associated immune thrombocytopenia. Br J Haematol.1986; 64:149-159.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 22 Sheridan D, Carter C, Kelton JG. Test diagnostyczny dla trombocytopenii indukowanej heparyną. Blood.1986; 67:27-30.MedlineGoogle Scholar
  • 23 Swan SK, Hursting MJ. Farmakokinetyka i farmakodynamika argatrobanu: wpływ wieku, płci i zaburzeń czynności wątroby lub nerek. Pharmacotherapy.2000; 20:318-329.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 24 Hantgan RR, Jerome WG, Hursting MJ. Brak wpływu wieku skrzepu lub trombolizy na hamowanie trombiny przez argatroban. Blood.1998; 92:2064-2074.MedlineGoogle Scholar
  • 25 Walenga JM, Koza MJ, Lewis BE, et al. Względny potencjał trombocytopeniczny indukowany heparyną heparyn drobnocząsteczkowych i nowych środków przeciwzakrzepowych. Clin Appl Thromb Hemost. 1996;2(suppl 1):S21-S27.Google Scholar

.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *